Potilas N.N. (50 v., 75 kg) on ollut leikkauksessa ja hän on saanut leikkauksen jälkeen käyttöön kipupumpun, PCA–laitteen, jonka avulla potilas voi itse säädellä kivunlievitystä kipukohtauksen iskiessä. Tällä potilaalla PCA-laite antaa lääkkeen suoraan laskimoon. Semiopioidin kerta-annos PCA-laitteesta on 0,5 μg/kg ja maksimiannos on 2 μg/kg/h. Potilaan N.N. tarve kipulääkitykselle on ensimmäisen vuorokauden aikana yhteensä 25 μg/kg/vrk, toisena vuorokautena 20 μg/kg/vrk ja kolmantena 15 μg/kg/vrk. Koska potilas N.N. tarvitsee pitkäaikaisen kipulääkityksen, lääkemuoto päätetään vaihtaa depotlaastariksi. Semiopioidista on saatavilla depotlaastareita, jotka vapauttavat lääkeainetta 72 tunnin ajan. Laastareiden vahvuudet ovat 12, 25, 50, 75 ja 100 μg/h.
Tehtävä 1. Laske ja päättele minkä vahvuisen depotlaastarin valitset tälle potilaalle PCA-annoksen perusteella?
50 µg/h
PCA:n perusteella potilas N.N. on käyttänyt kolmantena päivänä semiopioidia yhteensä 1125 µg eli keskimäärin 46,9 µg/h. Tätä lähin laastarivahvuus on 50 µg/h. Potilaan vointia on kuitenkin tarkkailtava huolellisesti, sillä usein opioidin tarve vähenee ja laastarin vapauttamassa lääkeainemäärässä on yksilöllisiä eroja.
Tehtävä 2. Laske semiopioidin farmakokineettisten parametrien avulla mihin keskimääräisen potilaan vakaan tilan pitoisuus asettuu.
Vakaan tilan keskimääräisen pitoisuuden (Css) voi laskea jakamalla lääkeaineen vapautumisnopeuden puhdistumalla (CL).
Css = 50 ug/h / 86,4 l/h = 0,579 ug/l = 579 ng/l.
Simulaatio 1. Seuraavaksi pääset simuloimaan potilaan N.N. plasmapitoisuuskäyrän ensimmäisen laastarin asettamisen jälkeen. PCA-pumpun käytön perusteella tällä potilaalla pienin terapeuttinen pitoisuus on siis 500 ng/litra luokkaa. Tarkastele simulaatiosta plasmapitoisuuden nousua ajan suhteen ja vakaan tilan saavuttamista. Tarkista simulaatiosta laskitko vakaan tilan pitoisuuden oikein. Siirry seuraavasta linkistä simulaatiosivulle: Simulaatio 1
Simulaatiotulos kun annokseksi on asetettu 50 ug/h:
Tehtävä 3. Tarkastele simuloimaasi plasmapitoisuuskuvaajaa. Missä ajassa vakaan tilan pitoisuus saavutetaan?
Tehtävä 4. Mistä tämä aika vakaan tilan saavuttamiseen riippuu? Valitse oikeat vaihtoehdot:
A) Ajasta, joka kuluu lääkeaineen saturoitumiseen ihon ylimpiin kerroksiin
B) Eliminaation puoliintumisajasta (t1/2)
C) Potilaan toleranssista semiopioidin vaikutukselle
D) Kivun voimakkuudesta
A) ajasta joka kuluu lääkeaineen saturoitumiseen ihon ylimpiin kerroksiin ja B) eliminaation puoliintumisajasta.
Ensimmäisen laastarin asettamisen jälkeen lääkeaine varastoituu ensin ihon ylempiin kerroksiin ennen kuin pääsee systeemiseen verenkiertoon. Lääkeainepitoisuus plasmassa nousee hitaasti n. 24 h asti ja tämän jälkeen pysyy suhteellisen tasaisena 72 h käyttöajan. Laastarin vaihdon jälkeen plasmapitoisuus pysyy melko tasaisena, koska ensimmäisen laastarin alla olleisiin ihon kerroksiin muodostui varasto, josta lääkeaine vapautuu hitaasti samalla kuin toisen, eri paikkaan laitetun laastarin alla oleva iho kyllästyy.
Tehtävä 5. Potilaalla ilmenee kipuja 8 tuntia ensimmäisen laastarin asettamisen jälkeen. Mistä tämä voi johtua?
Pitoisuus on 8 tunnin kohdalla vielä alle terapeuttisen pitoisuuden. Potilas saattaa tarvita lisälääkitystä kivun hoitoon ennen kuin terapeuttinen pitoisuus on saavutettu verenkierrossa. Ja jos lisälääkkeen tarvetta ei ilmene, tämä voi olla merkki siitä, että potilaan opioidin tarve on vähenemässä ja silloin on riski, että potilas saa tarpeettoman paljon opioidia.
Tehtävä 6. Semiopioidi-depotlaastari 50 μg/h (3 vrk) sisältää lääkeainetta 8,25 mg. Laske kuinka monta prosenttia lääkeaineen nimellisestä määrästä jää jäljelle käytettyyn depotlaastariin. Miten selität tuloksen?
56 %
(50 µg/h x 72 h/8250 µg) x 100% = 44 % depotlaastarin lääkeaineen nimellisestä määrästä on vapautunut, joten vapautumatta jääneen lääkeaineen nimellisen määrän osuus on 56 %. Selitys: Laastarissa pitää olla suuri ylimäärä lääkeainetta, jotta laastarin ja plasman välillä säilyisi koko kolmen vuorokauden ajan riittävän suuri pitoisuusero, joka ”ajaa” lääkeainetta laastarista plasmaan.
Potilaalla N.N. on semiopioididepotlaastarista huolimatta läpilyöntikipuja, joihin hän tarvitsee lisälääkitystä. Nopeavaikutteisia semiopioidivalmisteita on markkinoilla useita eri lääkemuotoja.
Simulaatio 2. Simuloi potilaan plasmapitoisuuskäyrät, kun hänellä on käytössä depotlaastari (semiopioidi on saavuttanut vakaan tilan) ja lisälääkityksen lääkemuotona on joko nenäsumute, resoribletti tai oraaliliuos. Linkki simulaatiomalliin: Simulaatio 2
Lääkemuotojen vertailu:
Tehtävä 7. Vertaile plasmapitoisuuskäyriä. Mitkä näistä lääkemuodoista sopivat parhaiten läpilyöntikivun hoitoon?
A) Nenäsumute
B) Resoribletti
C) Oraaliliuos
A) Nenäsumute ja B) Resoribletti.
Semiopioidin huippupitoisuus saavutetaan nopeimmin nenäsumutteen ottamisen jälkeen. Myös resoriblettiä käytetään läpilyöntikivun hoitoon. Yleensä näillä potilailla on käytössään ylläpitohoitona toinen, säännöllisesti otettava opioidivalmiste pitkäaikaisen kivun hoitoon. Huomioi että oraaliliuoksen pitoisuus nousee hitaammin ja tmax on myöhemmin verrattuna nenäsumutteeseen ja resoriblettiin. Äkillisen kivun lievityksessä olennaista on nopea vaikutuksen alkaminen ja ennakoitava vaikutuksen kesto. Läpilyöntikivun hoito on helpompaa, jos se on ennakoitavissa, esim. toimenpiteeseen tai liikkumiseen liittyvä läpilyöntikipu.
Tehtävä 8. Vertaile resoribletin ja nenäsumutteen plasmapitoisuuskuvaajia. Mitkä tekijät selittävät eroja huippupitoisuudessa (Cmax) ja sen ajankohdassa (tmax)? Tarkastele tekijöitä lääkevalmisteen ja antopaikan fysiologian ja anatomian näkökulmasta.
A) Limakalvo nenäontelossa on ohuempi kuin kielen alla.
B) Nenäsumutteessa lääkeaine on jo liuenneessa muodossa.
C) Ensikierron metabolia vältetään nenän kautta lääkeaineita annettaessa, mutta ei intraoraalisessa lääkeannossa.
D) Nenän limakalvon verisuonet ovat läpäisevämpiä kuin verisuonet kielen alla olevassa limakalvossa.
Vaihtoehdot A), B) ja D) ovat oikein. Nenän epiteeli on yhdenkertainen, kun taas suuontelon epiteeli on monikerroksinen. Lisäksi nenän limakalvon verisuonet ovat fenestroituneita ja täten hyvinä läpäiseviä. Nämä tekijöiden johdosta lääkeaineen imeytyminen nenän limakalvolta on nopeampaa kuin kielen alta. Lisäksi nenäsumutteessa lääkeaine on jo liuenneessa muodossa, jolloin lääkeaineen permeaatio voi alkaa välittömästi. Resoribletissa lääkeaine on kiinteässä muodossa, jolloin sen on liuettava ennen permeaatio vaihetta. Vastausvaihtoehto C) on väärin, koska molemmissa antotavoissa vältetään ensikierron metabolia.
Tehtävä 9. Semiopioidin hyötyosuus on pienempi peroraalisesta (F = 0,35) kuin sublinguaalisesta valmisteesta (F = 0,54). Mikä on merkittävin syy suurempaan hävikkiin peroraalisen imeytymisen yhteydessä? Perustele vastauksesi.
A) Huonompi liukeneminen
B) Hitaampi permeabiliteetti
C) Ensikierron metabolia
A) Huonompi liukeneminen – Lääkeaineen liukeneminen ei selitä eroa suun limakalvolta ja ohutsuolesta imeytymisen välillä. Hyötyosuus on suurempi resoribletin kohdalla, vaikka lääkeaine liukenee suun limakalvolla pienempään nestetilavuuteen kuin ruoansulatuskanavassa. Lisäksi tässä simulaatiossa käytetyssä peroraalisessa valmisteessa lääkeaine on valmiiksi liuenneena.
B) Hitaampi permeabiliteetti – Ei selitä. Semiopioidi on molekyylipainoltaan pieni ja rasvahakuinen (LogP 3,89) lääkeaine. Se permeoituu hyvin biologisten kalvojen läpi. Kielen alla oleva epiteeli on monikerroksinen, kun taas ohutsuolen epiteeli on selkeästi läpäisevämpi yksikerroksinen solukerros, jonka päätehtävänä on ravintoaineiden imeytyminen verenkiertoon. Lisäksi ohutsuolen pinta-ala on suuri verrattuna suun limakalvoon. Suuri pinta-ala lisää kulkeutumisnopeutta epiteelin läpi.
C) Ensikierron metabolia – Tämä selittää. Semiopioidilla on huomattava ensikierron metabolia ohusuolesta imeytyessään. Kun lääkeaine imeytyy suun limakalvolta se kulkeutuu suoraan verenkiertoon ja välttää siten ensikierron metabolian. Tämä on merkittävin syy peroraalisen valmisteen pienempään hyötyosuuteen. On kuitenkin huomattava, että osa sublinguaalisesta annoksesta niellään tahattomasti ja tämä osuus altistuu ensikierron metabolialle
Tehtävä 10. Potilaalle tulee semiopioidin aiheuttamia vakavia haittavaikutuksia. Depotlaastari päätetään poistaa eikä uutta laastaria laiteta tilalle. Kuinka kauan kestää, että lääkeaineen pitoisuus plasmassa on 10 % vakaan tilan pitoisuudesta laastarin poistamisen jälkeen? Semiopioidin puoliintumisaika depotlaastarihoidon yhteydessä on n. 25 tuntia.
Apua tehtävään löydät Farmakokinetiikan perusteet -kirjan taulukosta 12.3.1.
3,3 x t1/2 = 82,5 h.
Jos potilaalle tulee vakavia haittavaikutuksia, hänen tilaansa on tarkkailtava vähintään 24 tuntia sen jälkeen kun depotlaastari on poistettu, sillä plasman semiopioidipitoisuus pienenee vähitellen. Pitoisuus on pienentynyt 50 %:lla noin vuorokauden kuluttua laastarin poistamisen jälkeen. Tarvittaessa potilaalle annetaan opioidin vasta-ainetta, esim. naloksonia, tasaisena infuusiona, sillä naloksonin eliminaation puoliintumisaika on suhteellisen lyhyt, noin 60 min.
Tehtävä 11. Miksi semiopioidin puoliintumisaika on ihon kautta annettuna pidempi kuin laskimoon annettuna?
Semiopioidin imeytyminen jatkuu ihoon muodostuneesta varastosta laastarin poistamisen jälkeen.
Jatka tästä seuraavalle sivulle >>>
