Tehtävä 1. Jos 0,25 mg/ml vahvuista semifenaakkiliuosta otetaan 200 ml tyhjään vatsaan, pysyykö semifenaakki liuenneessa muodossa mahalaukussa, jossa pH on 1.6 (vrt. liukoisuudet dissoluutioliuoksissa, taulukko 1)?
FaSSGF = Fasted State Simulated Gastric Fluid FeSSGF = Fed State Simulated Gastric Fluid
Vastaus
Semifenaakin liukoisuus FassGF, pH 1.6 dissoluutioliuoksessa on 0,001 mg/ml, joten liukeneva määrä on 0,001 mg/ml x 200 ml = 0,2 mg. Lääkeaineen annos (0,25 mg/ml x 200 ml = 50 mg) on suurempi kuin liukenevan lääkeaineen määrä, joten lääkeainetta saostuu mahan alhaisessa pH:ssa.
Kun lääkeaine otetaan liuoksena, lääkeaine voi saostua mahan happamassa ympäristössä. Liuoksesta saostunut lääkeaine on kuitenkin hyvin hienojakoinen ja liukenee nopeasti pH:n nousun seurauksena ohutsuolen puolella, joka on lääkeaineen tärkein imeytymispaikka.
Tehtävä 2. Simuloi plasmapitoisuuskäyrät liuoksen ja tabletin ottamisen jälkeen, kun semifenaakin annos on 50 mg. Tarkastele Cmax ja tmax –arvoja (kirjaa arvot itsellesi). Mikä selittää erot huippupitoisuudessa ja huippupitoisuuden ajankohdassa näiden formulaatioiden välillä?
Tabletin huippupitoisuus on noin 1,1 mg/l ja tulee noin 30 minuuttia tabletin otosta. Liuoksen huippupitoisuus on korkeampi noin 1,5 mg/l ja se saavutetaan jo 10 minuutin kohdalla. Tämä ero johtuu tabletin hajoamiseen ja lääkeaineen liukenemiseen kuluvasta ajasta. Lisäksi liuos (tai hienojakoinen suspensio, katso yllä) siirtyy mahalaukusta tablettia nopeammin ohutsuolen puolelle, joka on lääkeaineen tärkein imeytymispaikka.
ENTEROTABLETTI
Tehtävä 3. Simuloi keskimääräisen potilaan plasmapitoisuuskäyrä yksiosaisen enterotabletin ottamisen jälkeen. Vertaa enterotabletin Cmax ja tmax –arvoja (kirjaa arvot itsellesi) tabletin arvoihin (Simulaatio 2). Miten selität erot formulaatioiden välillä?
Semifenaakin huippupitoisuudessa (1,1 mg/l) ei ole eroa enterotabletin ja tabletin välillä, mutta huippupitoisuuden ajankohta saavutetaan enterotabletilla n. 1,5 h myöhemmin. Enterotabletista lääkeaine ei pääse vapautumaan mahalaukun alhaisessa pH:ssa vaan vapautuminen tapahtuu ohutsuolen puolella pH:n kasvun seurauksena. Tällöin lääkeaineen lääkeaineen vapautuminen ja liukeneminen tapahtuu kuten tavallisesta tabletista.
Tehtävä 4. Mitä etua enterotabletti tuo tavalliseen tablettiin nähden tämän lääkeaineen kohdalla?
Vastaus
Enterotabletin avulla pyritään välttämään semifenaakin aiheuttamaa vatsaärsytystä.
Tehtävä 5. Kun semifenaakkitabletti tai -enterotabletti otetaan ruoan yhteydessä plasmapitoisuuskäyrät muuttuvat. Simuloi plasmapitoisuuskäyrät annoksella 50 mg. Mihin suuntaan ja kuinka paljon huippupitoisuus ja huippupitoisuuden ajankohta siirtyvät ruoan vaikutuksesta tabletin ja enterotabletin kohdalla? Miten selität ilmiön?
Sekä tabletin että enterotabletin kohdalla huippupitoisuus laskee noin 30 % (1,1 mg/l vs. 0,75 mg/l) ruoan vaikutuksesta. Tabletin kohdalla tmax siirtyi n. 1 h myöhemmäksi (30 min vs. 90 min) ja enterotabletin kohdalla 3 tuntia myöhemmäksi (n. 2 h vs. 5 h). Ruoka viivästyttää molempien tablettien siirtymistä ohutsuolen puolelle. Enterotabletin kohdalla viive on suurempi, koska enterotabletti ei hajoa mahalaukussa ja suurikokoisena pääsee siirtymään ohutsuolen puolelle vasta siivoja-aaltojen mukana mahalaukun täysin tyhjennettyä.
Todellisuudessa huippupitoisuuden ajankohta vaihtelee huomattavasti eri yksilöiden välillä.
DEPOTTABLETTI
Tehtävä 6. Simuloi semifenaakin plasmapitoisuuskäyrä 12 tunnin ajalta 100 mg depottabletin ottamisen jälkeen. Tarkastele simulaatiotuloksesta semifenaakin huippupitoisuutta ja huippupitoisuuden ajankohtaa ja vertaa tabletin plasmapitoisuuskäyrään (Simulaatio 1). Mitä eroja huomaat?
Depottabletin kohdalla plasmapitoisuuskäyrä on 2-huippuinen. Huippupitoisuus 0,58 mg/l saavutetaan n. 200 min kohdalla. Tabletin kohdalla 50 mg annoksella Cmax 1,1 mg/l saavutettiin n. 30 min kohdalla. Eli depottabletin kohdalla plasmapitoisuuskäyrän huippupitoisuus jää huomattavasti alemmaksi ja pitoisuus laskee hitaammin.
Tehtävä 7. Onko tabletin ja depottabletin välillä eroa siinä kuinka kauan pitoisuus säilyy terapeuttisella alueella, jos oletetaan että semifenaakin terapeuttinen pitoisuus plasmassa olisi 0.3 µg/ml? Simuloi tabletin plasmapitoisuus käyttämällä tällä kertaa 100 mg annosta.
Depottabletin kohdalla semifenaakin pitoisuus plasmassa on yli 0,3 mg/l n. 5-500 min ja tabletin kohdalla n. 15-150 min eli depottabletilla saavutetaan terapeuttinen pitoisuus yli 3 kertaa pidemmäksi ajaksi.
Tehtävä 8. Alla on listattu erilaisia kiputiloja. Valitsetko kiputilan hoitoon konventionaalisen tabletin vai depottabletin?
A) Migreeni B) Kuukautiskipu C) Nivelreuma D) Leikkauksen jälkeinen tulehdustila
Vastaus
Depottabletteja käytetään yleensä kivun pitkäaikaiseen hoitoon. Tällaisia sairauksia voivat ovat kuukautiskipu (B), nivelreuma (C) ja leikkauksen jälkeinen tulehdustila (D). Lyhytvaikutteista tablettivalmistetta käytetään sen sijaan lyhytaikaista hoitoa vaativien kiputilojen hoitoon. Vaihtoehdoista tällaisia sairauksia on migreeni (A) sekä mahdollisesti myös kuukautiskipu (B) ja leikkauksen jälkeinen tulehdustila (C) kivun kestosta riippuen.
Tehtävä 9. Laske semifenaakin keskimääräinen pitoisuus plasmassa vakaassa tilassa annoksen ollessa 100 mg 2 kertaa vuorokaudessa. Puhdistuman arvo vaihtelee hieman eri tutkimusten välillä. Käytä tässä tehtävässä puhdistuman arvona 0,166 l/min ja hyötyosuutena 60 %. Apua tehtävään saat Farmakokinetiikan perusteet -kirjasta (s. 150) ja Biofarmasian perusteet -kirjasta (s. 66).
Vastaus
Css,av = 100 mg x 0,6 / (720 min x 0,166 l/min) = 0,502 mg/l
Tehtävä 10. Simuloi semifenaakin plasmapitoisuuskäyrä, kun depottabletti otetaan säännöllisesti 12 tunnin välein. Vastaako laskemasi keskimääräinen vakaan tilan pitoisuus simulaatiotulosta?
